Las ataxias Hereditarias (HA) son usualmente de progreso lento y a menudo asociadas con atrofias cereberales, como se ve en los estudios de reflejo de cerebro.
Los rasgos clínicos y las genéticas moleculares de las ataxias hereditarias están resumidas en las secciones siguientes.
Ataxias cerebelosas autosómicas dominantes (ADCA)
Antes del desarrollo de la clasificación genotípica, a muchos pacientes con ataxias hereditarias les fueron dados diagnósticos como ataxia de Marie o ataxia olivopontocerebelar hereditaria o atrofia cerebelosa-olivary o el más frecuente término genérico «degeneración espinocerebelosa».
Son trece los tipos de ataxias autosómicas dominantes hereditarias para las cuáles la información genética específica se encuentra disponible. Diez son ataxias espinocerebelosas (SCA), una es una forma compleja (DRPLA) y dos son ataxias episódicas (EA) (la categoria SCA9 fue reservada, pero no hay información clínica o genética relativa a este tipo que haya sido publicada). La frecuencia de casos de cada enfermedad dentro de la población en las ataxias cerebelosas autosómicas dominantes (ADCA) es apuntada en la tabla 1. Estos datos estan basados en un estudio comprensivo en USA por Moseley y otros 1998. La frecuencia puede variar entre diferentes regiones y grupos étnicos. Por ejemplo, SCA2 es frecuente en korea y SCA3 es mucho más frecuente en Japón y Alemania que en el Reino Unido [Watanabe y otros 1998, Leggo y otros 1997, Schols y otros 1997]. SCA3 se presentaba originalmente en familias Portuguesas de las Azores y fue llamada enfermedad de Machado-Joseph (MJD). La atrofia Dentatorubral-pallidoluysian (DRPLA) no es tan frecuente en USA pero sí es frecuente en Japón.
Grandes superposiciones se presentan en las características clínicas en diez ataxias (SCA1 – SCA11), todas en términos de edad de comienzo y conclusiones de reconocimientos médicos. Todas tienen andar atáxico. A menudo no pueden ser diferenciadas por estudios clínicos o neuro-imágenes. La tabla 1 señala más o menos algunos aspectos distintivos clínicos para cada tipo [Schols y otros 1997, Nance 1997, Hammans 1996, Klockgether y otros 1998]. Por ejemplo, la presencia temprana de soltánicos y lentos movimientos de los ojos sugieren SCA2; neuropatía axonal sensorial es común en SCA4; ataxia de inicio temprano con un lento curso prolongado es característico en SCA5; inicio tardío de una ataxia aislada con un progreso lento sugiere SCA6; perdida visual con retinopatía sugiere SCA7. SCA11 es una ataxia relativamente suave con un tiempo de vida normal reportado en dos familias y vinculados al cromosoma 15q [Worth y otros 1999]. Además de ataxia, DRPLA es a menudo asociada con corea, espasmos, y demencia [Ikeuchi y otros 1995], y con frecuencia es confundida con la enfermedad de Huntington.
Tabla 1. Ataxias Cerebelosas Autosómicas Dominantes: Características Clínicas.
| Nombre de la enfermedad | Frecuencia en ADCA | Promedio de inicio (Rango en años) |
Promedio de duración (Rango en años) |
Rasgos distintivos (Todas tienen el andar atáxico) |
|---|---|---|---|---|
| SCA1 | 6%
(5-27) |
4º década
(<10 a >60) |
15
(10-28) |
Signos piramidales, neuropatía perisférica |
| SCA2 | 15%
(13-24) |
3º – 4º década
(<10 a >60) |
10
(1-30) |
Movimientos lentos de los ojos, neuropatía perisférica
DTR disminuida, demencia |
| SCA3 | 21%
(11-36) |
4º década
(10-70) |
10
(1-20) |
Signos piramidales y extrapiramidales; nistagmus; amiotrofía fascial, perdida sensorial |
| SCA4 | Raro | 4º – 5º décadas
(19-59) |
Décadas | Neuropatía sensorial axional |
| SCA5 | Raro | 3º – 4º década
(10-68) |
>25 | Inicio temprano, curso lento |
| SCA6 | 15% | 5º – 6º década
(19-71) |
>25 | A veces ataxia episódica, progresión muy lenta |
| SCA7 | 5% | 3º – 4º década
(1/2-60) |
20
(1-45; inicio temprano asociado con corta duración) |
Perdida de la visión |
| SCA8 | 2-5% | 39
(18-65) |
Lapso de vida normal | Vivaz DTRs y sentido de vibración disminuido |
| SCA9 | Categoría no asignada | — | — | — |
| SCA10 | Raro | 36 | 9 | Espasmos ocasionales |
| SCA11 | Raro | 30
(15-70) |
Lapso de vida normal | Suave, permanece ambulatorio |
| DRPLA | Raro (USA)
20% (Japón) |
8-20 ó
40-60 |
Inicio temprano asociado con corta duración | Corea, espasmos (mioclonia) demencia |
| EA1 | Desconocido | 1º década
(2-15) |
Atenuado después de 20 | Mioclonias; ataca durante segundos a minutos; ejercicios inducidos; no hay vértigo |
| EA2 | Desconocido | 3-52 | Crónico | Nistagmus; ataca durante minutos a horas; cambios en la postura; vértigo; más tarde ataxia permanente |
ADCA = Ataxia cerebelosa autosómica dominante
SCA = Ataxia Espinocerebelar
DRPLA = Atrofia Dentatorubral-pallidoluysian
EA = Ataxia episódica
DTRs = Deep tendon reflexes
La tabla 2 identifica genes, mutaciones, y la disponibilidad de testeo clínico para estas doce ataxias cerebelosas autosómicas dominantes. SCA1, 2, 3, 6, y 7 y DRPLA son causadas por repeticiones de expansiones trinocleótidas CAG dentro de secuencias codificadas en sus respectivos genes. SCA8 posee una expansión CTG [Koob y otros 1999]. Todos estos desordenes son considerados desordenes de expansión trinucleótida [Paulson & Fischbeck 1996]. Desde el código de región CAG por glutamina, estos desordenes también fueron llamados «polyglutamine disorders». Los análisis de mutación basados en ADN del largo de repetición trinucleótida CAG son sumamente específicos y los diagnósticos sumamente sensitivos para SCA1, 2, 3, 4, 5, 6, y 7 y DRPLA. La extensión normal de la repetición de los alelos CAG y de las extensiones de las enfermedades que causan alelos CAG para cada uno de estos desordenes están incluidos en la tabla 2. En algunos desordenes, «alelos intermedios», en los cuales el número de repeticiones CAG se superponen entre el rango superior del normal y el rango inferior de lo anormal, están presentes. Estos alelos intermedios pueden resultar de ambos, de la dificultad en el laboratorio en medidas precisas de la dimensión de los alelos o la representación de una biología certera «zona gris» en la cual el alelo puede o no puede ser asociado con anormalidades fenotípicas. El diagnóstico y el asesoramiento genético de individuos con la amplitud de alelos en un rango intermedio requiere del apoyo de un laboratorio experimentado, médico especialista en genética, y un asesor genético.
La anticipación es observada en todas las ataxias autosómicas dominantes en las cuales ocurre la repetición trinucleótida CAG, con excepción de SCA6. La anticipación se refiere a la edad de início temprano y el aumento de la severidad de la enfermedad en las generaciones subsiguientes en la familia. En estas enfermedades de repeticiones trinucleótidas, la anticipación resulta de la expansión en el número de repeticiones CAG con la transmisión del gen en las subsiguientes generaciones. DRPLA y SCA7 tienen particularmente repeticiones CAG inestables [LaSpada 1997, Nance 1997]. En SCA7, la anticipación puede ser tan extrema que en niños con inicio temprano, pueden morir por complicaciones de la enfermedad mucho antes que los padres o que los abuelos presentan síntomas. En todas las ataxias cereberales autosómicas dominantes (excepto SCA8), la expansión de la repetición CAG es más probable que ocurra por transmisión paterna del alelo expandido. La anticipación es un tópico significativo en la asesoría genética asintomática de los miembros familiares en riesgo y en el testeo prenatal. Aunque las correlaciones generales existen entre la edad temprana de inicio y es más severa la enfermedad con un creciente número de repeticiones CAG, la edad de inicio, severidad de la enfermedad, síntomas específicos, y la velocidad del progreso de la enfermedad son variables y no pueden ser previstos exactamente por la historia familiar o el test basado en ADN. Mientras que la atención había sido enfocada en el fenómeno de anticipación y la repetición de expansión trinucleótida, es importante notar que el número de las repeticiones trinucleótidas puede también mantenerse estable o incluso contraerse cuando es transmitida a las siguientes generaciones.
SCA8 difiere de estos desordenes con repeticiones CAG en que la mayoría de las expansiones CTG ocurren durante la transmisión maternal [Koob y otros 1999]
Dos formas de ataxia episódica (EA) son el resultado de mutaciones de los canales iónicos. EA1 es causada por mutaciones en un canal de gen de potasio [Browne y otros 1994] y EA2 por mutaciones en un canal de calcio [Ophoff y otros 1996]. EA2, SCA6, y un tipo de migraña hemiplejia familiar representan mutaciones en el mismo gen de canal de calcio en el cromosoma 19p 13 [Elliott 1997]. EA1 y EA2 no tienen clínicamente testeo de ADN disponible.
Tabla 2. Ataxias Cerebelosas Autosómicas Dominantes: Características Genéticas.
| Nombre de la Enfermedad | Locus | Gen | Proteina | Normal
CAG# |
Anormal*
CAG# |
Testeo Clínico |
|---|---|---|---|---|---|---|
| SCA1 | 6p23 | SCA1 | Ataxin 1 | 6-36 | 39-83 | Si |
| SCA2 | 12q24.1 | SCA2 | Ataxin 2 | 15-31 | 34-220 | Si |
| SCA3 | 14q21 | SCA3 | SCA3/MJD1 | 12-40 | 55-86 | Si |
| SCA4 | 16q22.1 | SCA4 | — | — | — | No |
| SCA5 | 11 | SCA5 | — | — | — | No |
| SCA6 | 19p13.1-p13.2 | CACNAIA | Alpha 1A
voltage dependent calcium channel |
4-36 | 20-33 | Si |
| SCA7 | 3p21.-p12 | SCA7 | Ataxin 7 | 4-19 | 37->300 | Si |
| SCA8 | 13q21 | SCA8 | — | (CTG) 16-34 | (CTG) 107-140 | No |
| SCA9 | Categoría no asignada | — | — | — | — | — |
| SCA10 | 22q13 | SCA10 | — | — | — | No |
| SCA11 | 15q14-q21 | — | — | — | — | — |
| DRPLA | 12p | CTG-B37 | Atrophin 1 | 3-36 | 49-88 | Si |
| EA1 | 12p13 | KCNA-1 | KV1.1 | — | — | No |
| EA2 | 19p13.1-13.2 | CACNAIA | Alpha 1
voltage dependent calcium channel |
— | — | No |
* Los alelos intermedios que se superponen entre el rango normal y el rango anormal puede ser una cuestión
SCA = Ataxia Espinocerebellar
EA = Ataxia Episodica
DRPLA = Atrofia Dentatorubral-pallidoluysian
Ataxias hereditarias autosómicas recesivas.
[Por GeneClinics. Autor: Thomas D Bird, MD]